תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית

Synonym: תסמונת קנאלה-סמית

מהו תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית?¹

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is an inherited non-malignant lymphoproliferative disorder characterised by heterozygous mutations within the first apoptosis signal receptor (FAS) signalling pathway. Defects in FAS-mediated apoptosis cause an expansion and accumulation of תאים אוטוריאקטיביים CD4- and CD8- (double-negative) T cells, leading to cytopenias, splenomegaly, lymphadenopathy, autoimmune disorders, and a greatly increased lifetime risk of lymphoma.²

לרוב החולים עם ALPS יש מוטציות הטרוזיגוטיות בקו הגרמני בגן לחבר משפחת הקולטנים TNF, FAS (CD 95, Apo-1), אשר נורשות בצורה דומיננטית אוטוזומלית. מוטציות סומטיות ב-FAS הן הסיבה הגנטית השנייה בשכיחותה ל-ALPS.³

זה יכול להופיע בילדים או במבוגרים, אך בדרך כלל מופיע בילדות המוקדמת. יש לשקול ALPS בכל הילדים עם לימפדנופתיה בלתי מוסברת, הגדלת איברים או ציטופניות אוטואימוניות.

ALPS נגרם על ידי פגמים גנטיים בגנים השולטים באפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן):

• המסלול הפגום הוא אפופטוזיס בתיווך FAS, שהוא חלק מהוויסות התקין של מערכת החיסון הכולל לימפוציטים מסוג T ו-B.

• זה מוביל ללימפופרוליפרציה כרונית, אוטואימוניות וסיכון מוגבר לממאירויות.

• כ-70% מהמטופלים יש מוטציה גנטית ניתנת לזיהוי.

מוטציות הקשורות ל-ALPS מראות חדירות לא מלאה המשתנה בהתאם לגֵן המושפע ולסוג המוטציה, כאשר המוטציות הנפוצות ביותר ב-FAS מראות התקדמות מדווחת ל-ALPS בכ-60%.

Affected patients develop disease at a median age of 11.5 months, and demonstrate a spectrum of clinical findings as a consequence of non-malignant lymphoid hyperplasia and the progressive accumulation of תאים אוטוריאקטיביים B and T lymphocytes.

ההצגה הקלאסית היא של מתבגר עם לימפדנופתיה שאינה זיהומית ואינה ממאירה וספלנומגליה. ספלנומגליה עשויה להיות חמורה (יותר מפי 10 מהגודל הנורמלי) עם סיכון לקרע בטחול. הפטומגליה קיימת בכ-50% מהמקרים.

The accumulation of תאים אוטוריאקטיביים T-cells triggers a constellation of variable autoimmune symptoms. Immune-mediated cytopenias are the most common and may affect any lineage. The most frequent of these is autoimmune haemolytic anaemia which can be severe. Also common are idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) resulting in excessive bruising and bleeding, and autoimmune neutropenia which can persist even after splenectomy.

Cytopenias are often accompanied by an increase or decrease in serum IgG levels (70% of patients). New cytopenias in ALPS patients have been reported in patients as old as 54 years.
תסמונות אוטואימוניות המערבות איברים מוצקים הן הרבה פחות שכיחות, אך האתרים המדווחים של מעורבות כוללים: כליות (גלומרולונפריטיס), כבד (הפטיטיס אוטואימונית), רקמת חיבור (זאבת מערכתית), עיניים (אובאיטיס), בלוטת התריס (תירואידיטיס), עור (פריחה אורטיקריאלית), ומערכת העצבים (תסמונת גיליאן-בארה).

לחולי ALPS יש גם סיכון מוגבר מאוד להתפתחות ממאירויות משניות, שאינו פוחת עם הגיל, מתפרס על פני סוגי מוטציות, ומהווה גורם משמעותי לתחלואה ולתמותה. ישנו סיכון מוגבר פי 150 ללימפומות הודג'קין ופי 14 ללימפומות שאינן הודג'קין.

בדיקות כלליות

בדיקות דם
אלה עשויות להראות:

• אנמיה המוליטית מסוג אוטואימוני, תרומבוציטופניה, נויטרופניה והיפרגאמאגלובולינמיה.

• לימפוציטוזיס של תאי T ו-B.

• בדיקת קומבס ישירה חיובית - בדיקת אנטיגלובולין ישירה (DAT).

• נוגדנים עצמיים חיוביים (נוגדנים נגד טסיות, נגד נויטרופילים ונגד גרעין).

• Raised IgG levels, possibly also raised IgA או IgM; אך לחלק מהמטופלים יש היפוגמאגלובולינמיה.

• עלייה ברמת ויטמין B12 בדם.

• עלייה באינטרלוקין-10 (IL-10).

ביופסיה

• רוב המטופלים זקוקים לביופסיית רקמה (מח עצם או קשרי לימפה) בתחילה כדי לשלול ממאירות, זיהומים והפרעות לימפופרוליפרטיביות אחרות.

• היסטולוגיה של קשרי לימפה מראה התרחבות פרה-קורטיקלית בולטת של תאי T, ותכונות מאפיינות אחרות.

רדיולוגיה

• הדמיה של הכבד, הטחול או בלוטות הלימפה אינה יכולה להבחין במדויק בין לימפופרוליפרציה שפירה לממאירה בהקשר של ALPS.

בדיקות אבחון

בנוסף לממצאים הקליניים, האבחנה מבוססת על:⁵

• בדיקות ביומרקרים חריגות (אינטרלוקין-10 מסיס [IL-10], ליגנד Fas [FasL], IL-18, וויטמין B12).

• אפופטוזיס בתיווך Fas (חבר במשפחת הקולטנים של גורם נמק הגידול) פגום בתנאי מעבדה.

• תאי T שמבטאים את קולטן תאי T מסוג אלפא/בטא אך חסרים גם CD4 וגם CD8 (מה שנקרא "α/β-DNT cells").

• Identification of pathogenic variants in genes relevant for the Fas pathway of apoptosis. These genes include FAS (either germline or somatic pathogenic variants), CASP10, and FASGL. עד 20% מהאנשים עם ALPS קליני לא זוהתה אטיולוגיה גנטית.

קריטריונים נדרשים

1. לימפדנופתיה כרונית (> 6 חודשים), לא ממאירה, לא זיהומית ו/או הגדלת טחול

2. Elevated CD3+ TCRαβ+CD4−CD8− DNT cells (>1.5% of total lymphocytes or >2.5% of CD3+ lymphocytes) in the setting of normal or elevated lymphocyte counts

קריטריונים נוספים

• ראשי:

1. 1. אפופטוזיס פגום של לימפוציטים בשני מבחנים נפרדים.

   2. Somatic or germline pathogenic mutation in FAS, FASLG, או CASP10.

• משני:

1. 1. Elevated plasma sFASL levels (>200 pg/מ"ל), רמות IL-10 בפלזמה (>20 פ"ג/מ"ל), רמות ויטמין B12 בסרום או בפלזמה (>1500 ng/L) או רמות IL-18 בפלזמה >500 pg/מ"ל.

   2. Typical אימונוהיסטולוגיים findings.

   3. Autoimmune cytopenias (haemolytic anaemia, thrombocytopenia, or neutropenia) with elevated IgG levels (polyclonal hypergammaglobulinaemia)

   4. היסטוריה משפחתית של לימפופרוליפרציה שאינה ממאירה/אינה זיהומית עם או בלי אוטואימוניות.

• אבחנה סופית: שני הקריטריונים הנדרשים בתוספת קריטריון עזר ראשי אחד.

• אבחנה סבירה: שני הקריטריונים הנדרשים בתוספת קריטריון משני נוסף.

האבחנה המבדלת כוללת זיהום, הפרעות חיסוניות תורשתיות אחרות, תסמונות אוטואימוניות ראשוניות ומשניות ולימפומה.²

• עד 50% מהחולים ב-ALPS זקוקים לדיכוי חיסוני לטיפול בתופעות האוטואימוניות שלהם.

• טיפול קצר טווח עם מינון גבוה של קורטיקוסטרואידים מצליח במצב החריף, והמטופלים מועברים למשטרים אימונוסופרסיביים החוסכים סטרואידים כדי להימנע מתופעות הלוואי של טיפול ממושך בקורטיקוסטרואידים.

• מיקופנולט מופטיל מוביל לשיפור בתוצאות. ריטוקסימאב גם מועיל ב-ALPS, אך יש להימנע ממנו אם אפשר בשל הסיכון להיפוגמגלובולינמיה ממושכת שנראה שהיא ייחודית לחולי ALPS.

• גם טיפול בסטרואידים וגם טיפול חוסך סטרואידים עשויים להיות מתוגברים עם אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG), אם יש צורך. גורם מגרה קולוניה גרנולוציטית רקומביננטי (GCSF) may be useful in the management of isolated neutropenia.

• נדרשת בדיקה לשלול לימפומה עבור אלו שמפתחים סימנים ותסמינים חוקתיים או שינוי בלתי רגיל במהלך המחלה.

• יש להימנע מכריתת טחול אם אפשר, שכן היא מובילה לתוצאות גרועות משמעותית. משטרים המשמשים לטיפול בציטופניות בדרך כלל מצליחים בפתרון היפרספלניזם. עם זאת, כריתת טחול עשויה להיות נחוצה במקרים של היפרספלניזם בלתי נשלט שאינו מגיב לטיפול רפואי. מומלץ כי מטופלים כאלה יישארו על פרופילקסיס אנטיביוטי לטווח ארוך וישמרו על חיסוניהם.

• The mTOR inhibitor sirolimus was shown to be effective in the amelioration of ALPS-related refractory cytopenias in a small multicenter clinical trial.

• נכון לעכשיו, התרופה היחידה הידועה ל-ALPS היא השתלת תאי גזע המטופויטיים, אך זו שמורה למקרים חמורים שאינם מגיבים לטיפולים מדכאי חיסון.

סיכון מוגבר לממאירות

• לימפומה (הודג'קין או לא הודג'קין) הוא הנפוץ ביותר.

• קרובי משפחה שיורשים את אותה מוטציה גנטית עשויים להיות בסיכון מוגבר לממאירות.

• FAS gene mutations have been reported in tumour cells from לוקמיה של תאי T, מיאלומה נפוצה, מלנומה, סרטן ריאות תאים לא קטנים ו קרצינומה של תאי מעבר בשלפוחית השתן. However, the relevance of these findings to ALPS patients is not clear.

זיהומים

• סיכון מוגבר לזיהום פנאומוקוקלי לאחר כריתת טחול, גם עם חיסון וטיפול אנטיביוטי מונע.

• הנויטרופניה האוטואימונית עצמה בדרך כלל אינה מעלה את הסיכון לזיהום, שכן בדרך כלל יש תגובת נויטרופילים לזיהום. עם זאת, תרופות מדכאות חיסון (אם נעשה בהן שימוש) עשויות להעלות את הסיכון לזיהום.

• חלק מהמטופלים מפתחים חסר חיסוני משתנה שכיח (5-10%).

• נתוני פרוגנוזה לטווח ארוך חסרים, מכיוון שמדובר במחלה נדירה וזוהתה לאחרונה. חולי ALPS יכולים לחיות עד לבגרות.

• הגורמים העיקריים לתחלואה ולתמותה הם זיהומים הקשורים לכריתת טחול והתפתחות לימפומות.

• חולים רבים עם ALPS יכולים בסופו של דבר לשלוט במחלתם ועם טיפול ארוך טווח, סביר להניח שיחוו ירידה או פתרון מלא של הלימפדנופתיה, הספלנומגליה והתסמינים האוטואימוניים שלהם.

• חולים עם מוטציות מסוימות בתחום התוך-תאי של FAS עשויים להיות בעלי פרוגנוזה גרועה יותר, בעוד אלו עם מוטציות בתחום החוץ-תאי עשויים לחוות מחלה קלה יותר.