אוסטאוגנזיס אימפרפקטה

מילים נרדפות: תסמונת העצם השבירה, תסמונת אדייר-דייטון, תסמונת ואן דר הובה, תסמונת אקמן-לובשטיין

מהי אוסטאוגנזיס אימפרפקטה?

אוסטאוגנזיס אימפרפקטה (OI) היא מצב תורשתי הגורם לשבירות מוגברת של העצם. היא משפיעה בעיקר על רקמות המכילות את הקולגן העיקרי מסוג I - לדוגמה, עצם ושיניים. היא גם משפיעה על לובן העין, מפרקים, גידים, מסתמי הלב ועור.

בעבר חשבו ש-OI היא דיספלזיה אוטוזומלית דומיננטית של העצם הנגרמת על ידי פגמים בקולגן מסוג I. עם זאת, גילויים של גנים נוספים (בעיקר רצסיביים) הגורמים למחלה תומכים בפיזיולוגיה פתולוגית הקשורה בעיקר לקולגן.¹

סיווג²

ישנם שבעה סוגים שונים:

• סוג I - הצורה הקלה ביותר: זה גורם להפחתה בכמות העצם וליצירת עצם פגומה. בשל פוליפפטידים של קולגן פרו-אלפא 1 או פרו-אלפא 2 לא תקינים או מופחתים. ישנה עצם אוסטאופורוטית עם עודף של אוסטאובלסטים ואוסטאוציטים. זה גם גורם לסקלרות דקות, גידים דקים וחלשים, מסתמי לב דקים ושורש אבי העורקים מורחב.

• סוג II - צורה קטלנית: מקרים הנובעים ממוטציות דומיננטיות חדשות גורמים לשברים מרובים (המופיעים לעיתים קרובות ברחם) ולגפיים קצרות עקב המרה לקויה של סחוס מינרלי רגיל למטריצת עצם פגומה. התוצאה היא מבנה עצם בלתי מאורגן לחלוטין וחסר יכולת מבנית.

• סוג III - מתקדם באופן חמור: זהו תת-סוג מעוות. יש בו כמויות משתנות של עצם לא בשלה ארוגה, טרבקולות לא מאורגנות ואיים מרובים של סחוס באפיפיזות ובמטפיזות. הילד עשוי להיוולד עם שברים. הוא מאופיין בעיוות של העצמות המתגבר עם הגיל ובגובה נמוך במיוחד עקב שברים חוזרים בילדות. ישנה בדרך כלל פגיעה בשיניים, 'דנטינוגנזיס אימפרפקטה' (DI), עם שיניים קטנות מעוותות בצבע כחול-צהוב, כתוצאה מפגם בקולגן סוג 1.

• סוג IV - צורה בינונית חמורה: זה מובחן מסוג 1 על ידי לובן הסקלרה, ומסוג III על ידי תורשה אוטוזומלית דומיננטית.

מספר סוגים נוספים תוארו לאחרונה (סוגים V, VI, VII). המוטציות הגנטיות זהות אינן קיימות כמו בסוגים I-IV.

• סוג V: זה גורם לעיוות מתון והמטופלים מראים שבריריות עצם בינונית עד חמורה של עצמות ארוכות וגופי חוליות.³ יש לובן עיניים בצבע רגיל ורפיון רצועות. אין DI. בדרך כלל, לחולים יש התגרמות של הממברנה הבין-עצמותית של האמה עם פריקת ראש הרדיוס, היווצרות קלוס היפרפלסטי ודפוס היסטופתולוגי לא תקין.

• סוג VI: זוהי צורה בינונית עד חמורה של מחלת עצמות שבירות עם הצטברות של אוסטאויד עקב פגם במינרליזציה, בהיעדר הפרעה בחילוף החומרים של מינרלים.⁴ חולים עם OI סוג VI סובלים משברים בתדירות גבוהה יותר מאשר חולים עם OI סוג IV. שברים מתועדים לראשונה בין גיל 4 ל-18 חודשים. הסקלרות לבנות או כחולות קלות ו-DI נעדר באופן אחיד. לכל החולים יש שברים דחיסתיים בחוליות. הפגם הגנטי הבסיסי עדיין לא ידוע.

• סוג VII: זו צורה רצסיבית בינונית עד חמורה, המתאפיינת בשברים בלידה, לובן עיניים כחלחל, עיוות מוקדם של הגפיים התחתונות, קואקסה וארה ואוסטאופניה.⁵ ריזומליה (קיצור הגפיים הפרוקסימליות) היא תכונה קלינית בולטת. המחלה זוהתה בכרומוזום 3p22-24.1, אשר נמצא מחוץ לאתרי הגנים של קולגן סוג I.

יש רשימה הולכת וגדלה של גנים הקשורים לצורות נדירות של OI ומאגר המידע של הירושה המנדלית המקוונת באדם (OMIM) כעת מפרט סוגים עד OI סוג XXII.³

גנטיקה³

בחמשת הסוגים הראשונים של OI, אופן ההורשה הוא דומיננטי אוטוזומלי או כרוך במוטציה דומיננטית חדשה. כ-90% מהחולים יש מוטציות בגנים של קולגן סוג I (COL1A1 ו-COL1A2). עם זאת, תוארו כעת גנים רבים אחרים וכולם מורשים בצורה רצסיבית. ^{2 6}

מוטציות נוספות זוהו בגנים CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 ו-TMEM38B, הקשורים ל-OI רצסיבי, ומוטציה בגן IFITM5 הקשורה ל-OI דומיננטי. בנוסף למורכבות הגנטית של הבסיס המולקולרי של OI, קיימת גם שונות פנוטיפית נרחבת.⁷

כמה נפוצה אוסטאוגנזיס אימפרפקטה? (אפידמיולוגיה)

השכיחות היא בערך 1 מתוך 15,000-20,000 לידות חי, אך ייתכן שזה מוערך בחסר, שכן צורות קלות יותר יכולות לחמוק מאבחון.⁸

זוהי הסיבה המובילה לגמדות קטועת גפיים קטלנית ולדיספלזיה שלדית.

תסמינים של אוסטאוגנזיס אימפרפקטה (הצגה)⁹

סוג I

• זה מהווה 60% מכלל המקרים.

• שברים יכולים להתרחש בכל עת מהתקופה הפרינטלית ואילך.

• יש פי 7 יותר מקרים של שיעור שברים כללי מהרגיל, עם ירידה בתכולת המינרלים בעצמות החוליות אצל מבוגרים.

• בילדות, שברים עשויים להיות רבים אך לעיתים נדירות מובילים לעיוות.

• כל סוג של שבר יכול להתרחש ואלו הופכים לפחות שכיחים עם הגיל - הנפגעים ביותר הם הגפיים התחתונות.

• הגולגולת מראה עצמות וורמיאן מרובות והכיפה עשויה לבלוט מעל הבסיס, מה שגורם לדחיסה בזילרית הדורשת תיקון כירורגי.

• כאשר השיניים מושפעות, חלקן עשויות להיות מושפעות יותר מאחרות. יש שינוי צבע כאשר האמייל נשבר בקלות מהדנטין, מה שגורם לשחיקה מהירה בשתי הקבוצות.

• סקלרה כחולה היא סימן חשוב הנגרם על ידי דקיקות הסקלרה המאפשרת לשכבה הפיגמנטית של הכורואיד להפוך לנראית.

• לעיתים קרובות יש ארקוס מוקדם שאינו קשור להיפרכולסטרולמיה.

• השפעות לבביות הן חשובות; הן כוללות אי ספיקה אאורטלית, הרחבת שורש האאורטה וצניחת מסתם מיטרלי.

• לעיתים קרובות ישנה גמישות יתר של המפרקים, עם כפות רגליים שטוחות, מפרקים גדולים עם גמישות יתר ופריקות.

• השמיעה יכולה להיות מושפעת משינויים באוזן התיכונה.

סוג II

• לעיתים קרובות מאובחנים אלו טרום לידתית באולטרסאונד של השבוע ה-20.

• לא כל התינוקות מתים מיד עם שברים מרובים.

• התינוק נמוך, הגפיים קצרות ומעוותות, הגולגולת רכה ומעוותת והלובן של העיניים כחול-אפור כהה.

• יש עצמות ארוכות מקומטות וצלעות חרוזות.

סוג III

• ייתכן שהילד ייוולד עם שברים והגולגולת מחוזקת היטב.

• יש עיוות מתקדם של הגולגולת, העצמות הארוכות, עמוד השדרה, החזה והאגן במהלך השנים הראשונות.

• הפנים נראות משולשות עם קמרון גדול, עיניים בולטות ולסת קטנה.

• הלובן של העין כחול בינקות אך בצבע רגיל בילדות.

• מטופלים לעיתים רחוקות הולכים, אפילו לאחר מספר ניתוחים, והם בעלי קומה נמוכה מאוד.

• מוות מוקדם יכול להתרחש כתוצאה מזיהומים בדרכי הנשימה הנגרמים על ידי ירידה בקיבולת החיונית הקשורה לקיפוסקוליוזיס חמור.

סוג IV

• זה עשוי להיות ברור בלידה עם שברים או כיפוף של עצמות הרגליים או שברים חוזרים בהליכה.

• הלובן של העין בצבע רגיל בילדות עם קומה נמוכה ונכות משתנה.

• ייתכן שלמטופלים תהיה סיבוך של קלוס היפרפלסטי המופיע כנפיחות וסקולרית כואבת ונפוחה מעל העצמות הארוכות.

סוגים VI-VII
ראה 'סיווג', למעלה.

אבחנה מבדלת⁹

• צורות אחרות של גמדות קטלנית עם גפיים קצרות כולל:
  

  • אכונדרוגנזה.

  • גמדות תנתופורית.

  • דיסטרופיה חזה חונקת.

• פציעה לא מקרית היא האבחנה המבדלת העיקרית בילדות.

• במהלך הילדות המאוחרת וההתבגרות: אוסטאופורוזיס אידיופתי של גיל הנעורים.

חקירות

אבחון טרום לידתי, בשליש השני, באמצעות אולטרסאונד בצורות החמורות ביותר. סריקה שגרתית מראה קיצור ועיוות של הגפיים וצורת גולגולת לא תקינה. יש גם היעדר מינרליזציה ועיוות של הצלעות הגורם למראה של 'פקק שמפניה' בהקרנה קדמית-אחורית. בשילוב עם טומוגרפיה ממוחשבת, דימות תהודה מגנטית (MRI) ובדיקות גנטיות, ניתן לבצע אבחון וחיזוי של קטלניות לפני הלידה.¹⁰

טיפול וניהול באוסטאוגנזיס אימפרפקטה

מומלץ טיפול רב תחומי הכולל פיזיותרפיה, שיקום, שימוש בסדים והתערבויות כירורגיות.¹¹

• ביספוספונטים נמצאים בשימוש נרחב בקרב חולים עם OI.¹²

• ביספוספונטים נקשרים לעצם ומייצבים אותה על ידי עיכוב פעילות האוסטאוקלסטים, תוך כדי גירוי פעילות האוסטאובלסטים.^{13 14}

• מתן מחזורי של פמידרונט תוך ורידי מפחית את שכיחות השברים ומעלה את צפיפות המינרלים בעצם, תוך הפחתת כאב והגברת רמות האנרגיה

  נחקרות תרפיות חדשות שמתייחסות לא רק לצפיפות המינרלים בעצם אלא גם לשבריריות העצם.⁶

ניתוח

• התערבויות כירורגיות כוללות הצבת מוט תוך-לשדי, ניתוח לניהול דחיסה בסיסית ותיקון עקמת.

• עיוותים גרמיים כואבים ושברים חוזרים מטופלים בדרך כלל עם מוטות תוך-לשדיים, עם או בלי אוסטאוטומיות מתקנות.

• ייתכן שיהיה צורך בניתוח רקמות רכות, כמו למשל עבור כיווצי גפיים תחתונות - לדוגמה, גיד אכילס.

• בעיות הקשורות להרדמה עשויות להתרחש עקב ראש ולשון גדולים יחסית של המטופל, ובקרב מטופלים עם צוואר קצר. עיוותים בחזה עשויים לגרום לסיבוכים נשימתיים. שברים עשויים להתרחש כתוצאה ממד לחץ הדם או חוסם עורקים, או עשויים להתרחש בעת הזזת המטופל. היפרתרמיה והזעה מוגברת עשויים גם הם להיות בעיה.

אפשרויות לפני לידה

השתלת תאי גזע מזנכימליים ברחם הוכחה כבטוחה ויעילה עבור אוסטאוגנזה אימפרפקטה חמורה.¹⁵

תחזית

• התמותה והתחלואה משתנות מאוד.

• תוחלת החיים היא נורמלית בסוג I והיא מופחתת רק במעט בסוג IV.

• כאשר העיוות חמור - לדוגמה, סוג III - המטופל עשוי לאבד ניידות ולהיות מרותק לכיסא גלגלים.

מניעת אוסטאוגנזיס אימפרפקטה

• להורים עם היסטוריה של עובר שנפגע מ-OI סוג II יש סיכון של 2% עד 7% לעובר דומה בהריונות עתידיים. ייתכן שניתן לבצע ניתוח DNA עוברי מבדיקת סיסי שליה בשליש הראשון.⁹

הערה היסטורית

צ'ארלס אדייר-דייטון היה רופא אף אוזן גרון אנגלי, שנולד בליברפול בשנת 1885. הוא היה זה שבשנת 1912 תיאר לראשונה את ההעברה האוטוזומלית הדומיננטית של לובן עיניים כחול ואת הקשר שלה עם חירשות שמתחילה בבגרות.

בשנת 1918, ואן דר הובה ודה קליין מאוטרכט תיארו תסמונת שבה עצמות שבירות היו קשורות לסקלרות כחולות ולחירשות, באוסטאוגנזיס טארדה. זאת גם ציין הרופא השוודי, אולוף אקמן.