אגלוטינינים קרים

מילים נרדפות: מחלת אגלוטינינים קרים (CAD), מחלת נוגדנים קרים, אנמיה המוליטית אוטואימונית המושרת על ידי קור

See also separate related article אנמיה המוליטית.

אגלוטינינים קרים הם נוגדנים עצמיים המגיבים עם אנטיגנים שעל פני כדוריות הדם האדומות. הם עלולים לגרום להמוליזה בתיווך מערכת המשלים ולאגלוטינציה (היצמדות זו לזו) של כדוריות דם אדומות (תסמונת המוליטית קריופתית). אגלוטינינים קרים גורמים להשפעותיהם הפתולוגיות באמצעות המוליזה והרס של כדוריות דם אדומות במערכת הרטיקולואנדותליאלית, בעיקר בכבד, או באמצעות אגלוטינציה של כדוריות דם אדומות בכלי דם היקפיים החשופים לקור, המובילה לחסימת כלי דם.

סוגים של אנמיה המוליטית אוטואימונית הנגרמת מנוגדנים קרים כוללים מחלת אגלוטינינים קרים כרונית ראשונית (CAD) ומקרים נדירים של תסמונת אגלוטינינים קרים (CAS), המשנית לסרטן או לזיהום חריף.¹

נוגדני אגלוטינין קרים קיבלו את שמם משום שהם מפגינים פעילות מרבית בטמפרטורות הנמוכות מטמפרטורת הגוף התקינה. הם מצויים ברמות נמוכות אצל אנשים בריאים, אך עשויים להיות קשורים למגוון מצבי מחלה.

• 'אגלוטינינים קרים "פיזיולוגיים" מתפתחים כתוצאה משינוי בביטוי האנטיגנים של תאי הדם האדומים, המתרחש באופן טבעי לאחר הלידה, ומגיבים בעוצמה המרבית בטמפרטורה של כ־4°C.

• 'אגלוטינינים קרים "פתולוגיים" מגיבים בעוצמה המרבית בטמפרטורה של כ־28–31°C, ונוטים להופיע בטיטרים נמוכים מאוד. לרוב הם משתייכים למחלקת האימונוגלובולין M ‏(IgM), אך לעיתים נדירות יותר מופיעים גם בצורות IgG ו־IgA.

מחלות הנגרמות על ידי אגלוטינינים קרים מסווגות לצורה ראשונית או אידיופתית ולצורה משנית, הנגרמת מקיומה של מחלת רקע.² Primary cold agglutinins are monoclonal; secondary ones may be either polyclonal or monoclonal.³

אפידמיולוגיה

CAD ראשונית מהווה 13–15% ממקרי האנמיה ההמוליטית האוטואימונית.⁴

אטיולוגיה

בצורה ראשונית (אידיופתית), או משנית למצבים הבאים:

הצגה²

תסמינים

• ניתן לזהות אגלוטינינים קרים כאשר נשלחת דגימה שגרתית לבדיקת תאי דם אדומים, ותוצאות הבדיקה מצביעות על התרחשות של אגלוטינציה, דבר המוביל לביצוע בדיקות נוספות במעבדה ההמטולוגית. ההערכה היא שאנשים רבים שמפתחים אגלוטינינים קרים ״פתולוגיים״ נותרים ללא תסמינים או מפתחים תסמינים קלים בלבד.

• כאשר המחלה חמורה וכרונית יותר, היא עלולה לגרום לאי־נוחות ולשינוי צבע סגלגל באצבעות הידיים והרגליים ובאזורים אחרים בגפיים, כגון האף ותנוכי האוזניים. הדבר מתרחש בדרך כלל לאחר שהייה בקור, ולכן נוטה להחמיר בחורף.

• אם ההמוליזה משמעותית דיה כדי לגרום לאנמיה, עלולים להופיע תסמינים לא־ספציפיים כגון עייפות וקוצר נשימה. אצל מטופלים עם תעוקת חזה או אי־ספיקת לב, היא עלולה לגרום להחמרה במצבים אלה.

• אם המחלה נגרמת עקב זיהום ריאתי במיקופלזמה, היא עשויה להיות מלווה בקוצר נשימה ובשיעול.

• במקרים חמורים, המוליזה תוך־כלית ניכרת עלולה לגרום להמוגלובינוריה ולהפרשת שתן כהה לאחר חשיפה לקור.

• תופעת ריינו מופיעה בדרך כלל רק במקרים חמורים.

• ירידה לא ספציפית במשקל, חוסר אנרגיה והגדלת בלוטות לימפה עשויים להופיע במקרים קלים וכרוניים, או כתוצאה מגורם בסיסי לבעיה — למשל, לימפומה ומחלת הנשיקה.

• ביטוי נדיר של מחלת עורקים כליליים עשוי להופיע לאחר קירור הדם המשמש בניתוחי בית החזה עם מעקף לב־ריאה.⁵

סימנים

• אנמיה עקב המוליזה עלולה לגרום לחיוורון בעור, בריריות, בלחמיות ובקפלי העור בכפות הידיים.

• אם המטופל מגיע לבדיקה זמן קצר לאחר ששהה בקור, ייתכן שתימצא אקרוציאנוזיס (שינוי צבע סגלגל בגפיים המרוחקות, באצבעות הידיים והרגליים). הדבר נכון גם לגבי תנוכי האוזניים, המצח והאף.

• לעיתים נדירות, במקרים חמורים, מתרחשים אוטם ונמק של העור ההיקפי, המלווים בהיווצרות כיבים.

• נוכחות של הגדלת הטחול, הגדלת הכבד ו/או צהבת אינה שכיחה בצורה הראשונית, ומרמזת על הפרעה המטולוגית ברקע.

• לימפאדנופתיה או חום עשויים להעיד על גורם המטולוגי או זיהומי.

• יש לבדוק את בית החזה כדי לאתר סימנים להתעבות ריאתית עקב זיהום במיקופלזמה ריאתית.

אבחנה מבדלת

• אנמיה המוליטית בתיווך נוגדנים חמים והמוליזה הנגרמת מתרופות.

• קריוגלובולינמיה (may present with Raynaud's phenomenon but does not show haemolytic features).

• המוגלובינוריה התקפית עקב קור (PCH) - severe CAD can cause haemoglobinuria. PCH is primarily a disease of children and is usually very severe, whereas CAD is more commonly found in older adults and tends to be a mild or subclinical problem.

• ניאופלזיה לימפואידית.

• גורמים אחרים ל תסמונת ריינו - eg, דלקת מפרקים שגרונית, טרשת מערכתית מתקדמת.

• חמור תרומבוציטופניה, במיוחד כזו הנגרמת מהפרין (עשויה להתבטא בכאבים באצבעות).

• דלקות כלי דם.

• חמור אלח דם without cold agglutinin-mediated haemolysis.

חקירות²

• ספירת דם מלאה ומשטח דם היקפי עם ספירת רטיקולוציטים (מוגברת בהמוליזה פעילה).

• בדיקת שתן ומיקרוסקופיה של השתן לאיתור תאי דם אדומים, כדי להבחין בין המטוריה להמוגלובינוריה (הדגימה חייבת להיות טרייה, שכן תאי דם אדומים מתפרקים משחררים המוגלובין).

• גלובולינים בסרום ואלקטרופורזה/אימונואלקטרופורזה של חלבוני הסרום (לתשומת לב: יש לשמור את הדגימה בטמפרטורה של 37°C במהלך העברתה למעבדה, כדי למנוע צימות של נוגדנים ותוצאה שלילית כוזבת).

• לקטט דהידרוגנאז (LDH) בפלזמה (רמתו עולה בהמוליזה), בילירובין כללי וישיר לאישור או לשלילת המוליזה.

• יש לשקול אלקטרופורזה של השתן לזיהוי חלבון בנס־ג'ונס, עם או בלי איסוף שתן במשך 24 שעות לבדיקת שרשראות קלות של אימונוגלובולינים. בדיקות אלה נדרשות בדרך כלל רק אם קיימת חריגה ברמת הגלובולינים בסרום.

• בדיקות מתמחות יותר, כגון בדיקת קומבס, טיטרים של אגלוטינינים קרים, נוגדני דונאת־לנדשטיינר, קריוגלובולינים וכדומה, יבוצעו בדרך כלל בהנחיית המטולוג ויידרשו לפרשנות מומחה; אם יהיה בכך צורך, ניתן לבצע גם ביופסיה של מח העצם או של בלוטת לימפה במסגרת טיפול שניוני.

• יש לשקול בדיקת רמות נוגדנים ספציפיים לגורמים זיהומיים אפשריים, כגון מיקופלזמה ושפעת.

• אם קיימת אפשרות למחלת קולגן־כלי דם, יש לבצע בדיקות לנוגדנים עצמיים בהתאם לתסמונת הבסיסית החשודה.

• צילום חזה אם יש חשד למיקופלזמה.

• בדיקת אולטרסאונד של הבטן או בדיקת CT אם מתגלה חשד להגדלה של הכבד או הטחול, או להגדלת בלוטות הלימפה.

ניהול²

עקרונות כלליים

• ברוב המקרים הראשוניים אין צורך בטיפול מיוחד, מלבד לבישת בגדים חמים ונקיטת אמצעי זהירות במזג אוויר קר.

• במקרים חמורים ייתכן שיהיה צורך בביגוד ייעודי להגנה מפני קור.

• אם נקבע בוודאות שאין גורם בסיסי למצב, יש להרגיע את המטופל ולהסביר לו שהמצב שפיר ובדרך כלל חולף, אך עלול לחזור.

• מומלץ לעקוב לאורך זמן במרפאה ההמטולוגית אחר מטופלים עם מחלה אידיופתית, שכן אצל חלקם עשויות להופיע בהמשך עדויות לגורם בסיסי שהיה סמוי קודם לכן.

• יש לטפל בגורמים הבסיסיים בהתאם להמלצות של מומחה מתאים ובשילוב עם ייעוץ המטולוגי.

• מחלה שלאחר זיהום נוטה לחלוף ואינה חוזרת.

• יש לטפל באנמיה באמצעות עירוי רק במקרים קיצוניים וחמורים, שבהם רמת ההמוגלובין נמוכה מאוד.

• פלזמפרזיס מסלקת את הנוגדנים המזיקים ממחזור הדם, וניתן להשתמש בה במקרים מסכני חיים.

פרמקולוגי

• יש לרשום תוספי חומצה פולית במהלך שלבים פעילים ותסמיניים של המחלה, כדי להקל על השפעות ההמוליזה ולנסות למנוע אנמיה משמעותית.

• אין להשתמש בקורטיקוסטרואידים לטיפול ב-CAD. מטופלים עשויים להגיב לטיפול בריטוקסימאב בלבד. טיפול משולב בפלודרבין ובריטוקסימאב יעיל מאוד, אך רעילות התרופות עלולה להוות בעיה.⁴

• אם מתגלה ממאירות המטולוגית ברקע, בדרך כלל יידרש טיפול אנטי־נאופלסטי בהתאם להנחיות הטיפוליות העדכניות. ריטוקסימאב, נוגדן חד־שבטי נגד CD20, שימש בהצלחה לטיפול במחלת אגלוטינינים קרים.⁶

סיבוכים

כל הסיבוכים נדירים, אך כוללים:

• משבר המוליטי בעקבות חשיפה לקור או מעקף לב־ריאה.

• נמק איסכמי בגפיים בעקבות חשיפה ממושכת לקור.

• אנמיה חמורה המלווה בתסמינים.

• התפתחות מחלה ממארת אצל מטופל שנחשב בתחילה כבעל צורה ראשונית.

תחזית

הפרוגנוזה במקרים ראשוניים טובה מאוד. מקרים שלאחר זיהום חולפים בדרך כלל ללא בעיות. תוחלת החיים של מי שהגורם הבסיסי למצבם אינו זיהומי נקבעת לפי אופי המחלה הרלוונטית.

מניעה

• ניתן להפחית את השפעות הקור על הסובלים ממנו באמצעות הסברה, לבוש מתאים ונקיטת אמצעי זהירות.

• תוספת חומצה פולית במקרה של המוליזה פעילה.

• ייתכן שמומלץ למטופלים הסובלים מהשפעות חמורות וממושכות לעבור לאקלים חם יותר.

ד"ר מרי לות' היא מחברת או המחברת המקורית של עלון זה.