זיהום הנגיף ההנטה

מהו נגיף ההנטה?¹²

Hantavirus diseases are acute viral diseases in which the vascular endothelium is damaged, leading to increased vascular permeability, hypotension, haemorrhagic manifestations and shock.

הנטהווירוסים מורכבים מ-RNA חד-גדילי שלילי בעל שלושה מקטעים, והם חברים במשפחת ה-Bunyaviridae. הנטהווירוסים מופצים ברחבי העולם והם פתוגנים זואונוטיים חשובים שיכולים לגרום להשפעות שליליות חמורות בבני אדם. הם נשמרים באופן טבעי במארחים ספציפיים מבלי לגרום לזיהום סימפטומטי.³

נגיפי ההנטה גורמים לשני תסמונות עיקריות: תסמונת ריאתית של נגיף ההנטה (HPS) וחום דימומי עם תסמונת כלייתית (HFRS). אלו נבדלים באופן משמעותי בהתפשטות הגיאוגרפית ובחומרה:

• HPS היא מחלה חמורה דמוית שפעת המלווה בדלקת ריאות חריפה המובילה לכשל נשימתי הנגרם על ידי בצקת ריאות חריפה שאינה קרדיוגנית. שיעור התמותה שלה הוא כ-40-50%. HPS נמצאת בעיקר בצפון ודרום אמריקה.⁴

• HFRS גורם למחלה דמוית שפעת המלווה בלחץ דם נמוך, דליפת כלי דם ופגיעה חריפה בכליות. המצב מתקדם לאט יותר מאשר HPS. שיעור התמותה משתנה בין הפתוגנים ונע בין 1-15%. HFRS נמצא בעיקר באסיה, מזרח רוסיה וחלקים מאירופה. הוא כולל מספר מחלות שבעבר היו להן שמות אחרים, כולל קדחת דימומית קוריאנית וקדחת דימומית אפידמית. 'נפרופתיה אפידמית' עדיין משמשת לפעמים לתיאור צורה קלה של HFRS הנגרמת על ידי נגיף פומאלה (PUUV) או נגיף סארמאא (SAAV).⁵

הדרך העיקרית להידבקות בשתי המחלות היא שאיפת נגיף חי הנמצא בהפרשות מרוססות של מכרסמים נגועים.

פתוגנים אנושיים של נגיף ההנטה²

• יותר מתריסר וריאציות של נגיף ההנטה התגלו.

• הם נמצאים בכל רחבי העולם, כל אחד מהם קשור למאגר מכרסמים ספציפי.

• הווירוסים ההנטה באמריקות כוללים את וירוס סין נומברה (SNV) ואת וירוס האנדים (ANDV). וירוסי לגונה נגרה, ריו ממורה, אוראן, לצ'יגואנס ופרגמינו נחשבים כווריאנטים של ANDV. וירוס ניו יורק ווירוס מונונגהלה הם וריאנטים של SNV. כולם גורמים ל-HPS.

• וירוסים אירופיים כוללים את PUUV (שהוא הנפוץ ביותר באירופה ונישא על ידי נברן הבנק) ואת וירוס דוברבה-בלגרד (DOBV) ו-SAAV (נישא על ידי עכברים מסוימים). כל הווירוסים הללו גורמים ל-HFRS.

• בשנת 2020 באירופה, 28 מדינות דיווחו על 1,647 מקרים של זיהום בנגיף ההנטה (0.4 מקרים לכל 100,000 תושבים), בעיקר נגרם על ידי נגיף פומאלה (98%). במהלך התקופה 2016–2020, שיעור ההודעה הכולל נע בין 0.4 ל-1.0 מקרים לכל 100,000 תושבים, ללא מגמה ארוכת טווח ברורה.

• הנגיפים העיקריים במזרח אסיה הם נגיף סיאול (SEOV) ונגיף האנטאן. שניהם גורמים ל-HFRS.

• כל וירוס ספציפי למין מכרסם מסוים.

• נתוני בריאות הציבור באנגליה (PHE) מצביעים על נוכחות של וריאנט של PUUV באוכלוסיות מכרסמים בבריטניה.⁶

כמה נפוצה הדבקה בנגיף ההנטה? (אפידמיולוגיה)

נגיפי ההנטה קיימים ברוב חלקי העולם ונישאים על ידי מינים שונים של מכרסמים. ברחבי העולם ישנם מעל 200,000 מקרים בשנה - בשלב מסוים התרחשו יותר מ-100,000 מקרים בשנה בסין בלבד, אם כי המספרים שם ירדו באופן דרמטי.⁷ In Europe most HFRS cases are registered in Russia, Finland and Sweden.⁸

HFRS

רוב החולים ב-HFRS הם גברים בגילאי 20-50 שנים. חולי HFRS חיים בעיקר באזורים כפריים שבהם יש ריבוי של מכרסמים. הווירוס היחיד שגורם למחלות באזורים עירוניים הוא SEOV מכיוון שהמארח שלו הוא עכברים ביתיים (Rattus norvegicus ו Rattus rattus).

• עלייה חדה במקרי הידבקות בנגיף ההנטה בדרום גרמניה, עם כמעט 1,000 מקרים בחורף של 2011/12, הקשורה לעלייה באוכלוסיית הנברן.^{9 10}

• הווירוס הנפוץ ביותר באירופה הוא PUUV הנישא על ידי נברן השדה. שניים נוספים חשובים הם DOBV ו-SAAV. ל-DOBV יש שיעור תמותה גבוה, בעוד ש-PUUV ו-SAAV גורמים למחלה קלה יותר.

• בסקנדינביה וצפון אירופה, צורה קלה יותר של HFRS נפוצה, המכונה נפרופתיה אפידמית.

• נגיפי ההנטה של מזרח אסיה כוללים את נגיף הנטאן (HTNV), שגורם ל-HFRS חמור, ואת SEOV. SEOV ניתן למצוא ברחבי העולם והוא נקשר למספר מקרים של HFRS בארה"ב.

• למרות ש-HFRS הייתה מגפה חמורה בסין במהלך שנות ה-80 וה-90, השכיחות ירדה באופן דרמטי במהלך תקופה של שמונה שנים, כתוצאה מאמצעי מניעה מקיפים ותנאי חיים משופרים. שיעורי התמותה הקשורים גם הם ירדו באופן דרמטי. עם זאת, היא נותרה אחת מתשע המחלות המדבקות המובילות בסין.^{7 11}

HPS

למרות ש-HPS נמצא ברחבי ארה"ב, רוב המקרים נרשמים במערב ונגרמים על ידי SNV, המין הוויראלי הנפוץ ביותר.

• HPS דווח במדינות רבות בדרום ובמרכז אמריקה, כולל ארגנטינה, ברזיל, צ'ילה, בוליביה, פרגוואי, אורוגוואי ופנמה.

• התפרצויות HPS בצפון אמריקה נקשרו לעלייה באוכלוסיית עכברי האייל המארחים.

נגיפי האנטה אחרים

חלק מההנטהווירוסים עדיין לא נקשרו למחלות בבני אדם, או משום שהם אינם פתוגניים לבני אדם או משום שמארחיהם המכרסמים אינם צפויים להעבירם לבני אדם.

• למרות שמקרים קליניים לא דווחו מאפריקה או מהמזרח התיכון, דווח על נוגדנים לנגיפי האנטה בקרב בני אדם בשני האזורים, ונגיף האנטה התגלה לאחרונה בעכבר היער האפריקאי (Hylomyscus simus).

• נכון לעכשיו אין עדות למחלה הקשורה לנגיף ההנטה באוסטרליה. עם זאת, סביר להניח שנגיפי ההנטה נישאים על ידי מכרסמים או חרקים אוסטרליים מסוימים.

גורמי סיכון

הדבקה בבני אדם מתרחשת בדרך כלל משאיפת וירוס באירוסול משתן, צואה או רוק של מכרסמים נגועים. אמצעים אחרים כוללים העברה ישירה דרך האצבעות לממברנות ריריות, ואכילת מזון מזוהם או נשיכות; עם זאת, כל אלה נדירים יחסית.

• הווריאציה של האנדים הופצה באמצעות מגע בין בני אדם.

• טאטוא יבש או שאיבת אבק באזורים עם גללי מכרסמים נגועים מהווה סיכון גבוה, שכן חלקיקים מועלים לאוויר.

• עובדי בנייה, שירותים ובקרת מזיקים הנכנסים למבנים ריקים ומלוכלכים נמצאים בסיכון מיוחד.

הנטהווירוס בבריטניה¹²

בבריטניה, נגיף ההנטה נדיר אך לא בלתי ידוע. PHE עוקבת אחר הסיכון של נגיף ההנטה בבריטניה במשך מספר שנים. המסקנה הייתה שהשכיחות הסרולוגית גבוהה יותר ממה שחשבו בעבר. במילים אחרות, נגיף ההנטה כבר כאן אך עשוי בדרך כלל לגרום לצורה קלה של HFRS שעוברת בעיקר 'מתחת לרדאר'.⁶ Its study concluded that:

• נגיפי ההנטה נפוצים בקרב מכרסמים בבריטניה.

• למעלה מ-30% מבעלי חולדות מחמד יש נוגדנים נגד נגיפי ההנטה.

• רוב הזיהומים האנושיים בבריטניה צפויים להיות קלים ולא ספציפיים.

• בקרב אנשים החשופים תעסוקתית כמו חקלאים, עובדי ביוב וסילוק פסולת, וטרינרים ועובדי הדברה, עובדי יערנות ושימור טבע, שיעור הסרופוזיטיביות הוא 1-3% (בדומה לאוכלוסייה הכללית).

• כאשר מאובחנים מקרים, בעלי חיים בסביבה הקרובה נבדקים ונמצאים חיוביים.

• בשנים האחרונות מספר מקרים של SEOV שנרכשו מחולדות מחמד נאלצו להתאשפז בצפון ויילס, יורקשייר, האמברסייד וסקוטלנד.

• מחקרים על מכרסמים שנלכדו בצ'שייר הראו את קיומו של נגיף האנטה חדש, הקשור לנגיף PUUV ולנגיף טולה (TULV).

פתוגנזה

נגיף האנטה is named after the Hantaan River in Korea. Hantaviruses are Bunyaviruses usually classified with the viral haemorrhagic fevers (VHFs.⁸

• נגיפי ההנטה מדביקים תאי אנדותל.

• ב-HFRS תאי הכליה נגועים.

• ב-HCPS המיקרווסקולציה הריאתית ותאי הטחול והקשריות הלימפה נדבקים, מה שגורם לתגובה חיסונית מסיבית וספציפית לריאות. הנזק לאנדותל הריאתי מגביר את חדירות הנימים ומוביל לבצקת ריאתית חמורה.

• התסמינים הנפוצים נובעים מעלייה בחדירות כלי הדם והפעלת מערכת החיסון.

תסמינים של זיהום הנגיף האנטה (הצגה)⁷

תסמונת ריאתית הנגרמת על ידי נגיף ההנטה (HPS) - נקראת גם תסמונת קרדיופולמונרית הנגרמת על ידי נגיף ההנטה (HCPS)

• תקופת הדגירה היא שבועיים או שלושה, אם כי היא עשויה להימשך עד ארבעה שבועות.

• השלב הפרודרומלי כולל חום, צמרמורות וכאבי שרירים הנמשכים 3-5 ימים.

• השלב הקרדיופולמונרי מאופיין בהידרדרות מהירה תוך 24 שעות.

• יש כשל קרדיו-פולמונרי עם בצקת ריאות. חולים מפתחים קוצר נשימה, שיעול לא פרודוקטיבי והתמוטטות מחזור הדם. שלב זה נמשך רק 24-48 שעות. 75% מהחולים עם בצקת ריאות זקוקים להנשמה מכנית.

• אי ספיקת כליות אוליגורית היא נדירה. כאשר היא מתרחשת, זה נובע מנמק טובולרי חריף, בהשוואה לנזק לתאי טובול הכליה הנצפה ב-HFRS.

• אלה שמחלימים עשויים לעשות זאת במהירות. פתרון השלב הקרדיופולמונרי של HPS מתבשר על ידי תחילת הדיאורזה המשמעותית.

• לאחר שזה קורה, המטופל משתפר במהירות רבה (כלומר שלב ההחלמה). ההשלכות הכרוניות של HPS הן מינימליות.

• אבחון מוקדם הוא קשה, מכיוון שהתסמינים דומים להרבה זיהומים ויראליים אחרים.

קדחת דימומית עם תסמונת כלייתית (HFRS)

• תקופת הדגירה היא שבועיים או שלושה שבועות.

• התסמינים הקליניים כוללים חום, דימום ואי ספיקת כליות.

• תקופת הדגירה היא 12-16 ימים אך עשויה להימשך עד 42 ימים.

• זיהומים תת-קליניים נפוצים, במיוחד אצל ילדים.

• למחלה יש חמישה שלבים: חום, לחץ דם נמוך, מיעוט שתן, השתנה מרובה והחלמה. לא כל המטופלים חווים כל שלב.

• השלב החום מתרחש בכל המטופלים ונמשך 3-7 ימים, עם הופעה פתאומית של חום, טמפרטורה בטווח של 40°C, כאב ראש, צמרמורות, כאב בטן, תחושת חולשה, טשטוש ראייה וכאב גב תחתון. ניתן להבחין בהסמקה. פטכיות עשויות להופיע בבית השחי ובחיך הרך. דימום תת-לחמית קיים בשליש מהמקרים. ניתן להבחין בברדיקרדיה. ישנה תרומבוציטופניה, הקשורה לפרוגנוזה ולחומרת כשל כלייתי. מופיעים פרוטאינוריה ומיקרוהמטוריה.

• השלב ההיפוטנסיבי מתרחש בכ-10% מהמקרים ונמשך מכמה שעות ועד יומיים. יש לחץ דם נמוך וטכיקרדיה. חולים עשויים לסבול מבטן חריפה עקב אילאוס משתק. במקרים החמורים ביותר, לאחר תקופה של כמה שעות עד יומיים, מופיעים דימומים. קרישה תוך-כלית מפושטת, שוק וכשל רב-מערכתי יכולים להתרחש. תכונות נוירולוגיות יכולות לכלול מנינגואנצפליטיס, אנצפלומיאליטיס, פרכוסים ותסמונת גיליאן-בארה. שוק קרדיוגני, פרימיקורדיטיס ובצקת ריאות עשויים גם להתפתח.

• השלב האוליגורי נובע מפגיעה חריפה בכליות, שיכולה להצדיק דיאליזה. הוא מתרחש ב-65% מהמקרים ונמשך כ-3-6 ימים. יש אוליגוריה, יתר לחץ דם, נטייה לדימום, אורמיה ובצקת. רמות האוריאה והקריאטינין בסרום עולות. חולים עשויים לפתח בצקת ריאות.

• השלב המשתן נמשך 2-3 שבועות. השתנה של 3-6 ליטר ביום. התייבשות ושוק יכולים להתרחש במהלך שלב זה.

• שלב ההחלמה נמשך בין 3 ל-6 חודשים.

• ההחלמה בדרך כלל מתחילה באמצע השבוע השני. יכולת הריכוז של צינוריות הכליה מתאוששת לאורך חודשים רבים.

• ייתכן שלמטופלים עדיין תהיה חוסר סיבולת ויתלוננו לעיתים קרובות על כאבי שרירים. לחלקם עשוי להיות רעד מכוון.

• זיהום משני הוא נפוץ.

• החלמה מלאה של תפקוד הכליות היא בדרך כלל רגילה.

אבחון זיהום הנגיף האנטה (בדיקות)¹³

• The diagnosis of HFRS and HCPS is based on clinical and epidemiological data and laboratory tests.

• תסמינים המצביעים על אפשרות להידבקות בנגיף ההנטה כוללים חום גבוה, כאבי ראש, כאבי בטן וגב וממצאים פתולוגיים במעבדה כמו לויקוציטוזיס, תרומבוציטופניה, עלייה בקריאטינין בסרום, פרוטאינוריה והמטוריה.

• Laboratory diagnosis of acute hantavirus infections is based on serology as virtually all patients have IgM and usually also IgG antibodies present in serum at the onset of symptoms.

• הבדיקות הסרולוגיות הנפוצות ביותר הן בדיקות ELISA לא ישירות של IgM ו-IgG, כמו גם ELISAs ללכידת IgM, שיש להן ספציפיות גבוהה יותר מאשר ELISAs לא ישירות. בדיקות אימונופלואורסצנציה לא ישירות משמשות גם הן באופן קבוע לאבחון אך יש להן ספציפיות נמוכה יותר.

• ניתן לאשר את ההדבקה בנגיף ההנטה גם על ידי זיהוי הגנום של נגיף ההנטה בדגימות דם או סרום באמצעות תגובת שרשרת של פולימראז עם תעתוק הפוך (RT-PCR). משתמשים גם ב-RT-PCR מסורתי וגם בכמותי כדי לזהות וירמיה.

• למרות שנוכחות הווירמיה משתנה, ניתן בדרך כלל לזהות RNA ויראלי אם יש דגימה חריפה זמינה. כמו כן, הוצע כי וירמיה גבוהה יותר נמצאת בזיהומים חמורים יותר של נגיף ההנטה, בהשוואה לזיהומים קלים יותר.

ניהול זיהום הנגרם על ידי נגיף ההנטה

• הטיפול הוא בעיקר תמיכתי בתפקוד הלב וכלי הדם, הנשימה והכליות, עם שמירה על איזון נוזלים ואלקטרוליטים. ייתכן שיהיה צורך בתמיכה אינוטרופית כדי לשמור על לחץ דם עורקי ממוצע מעל 70 מ"מ כספית.¹⁴

• התרופה האנטי-ויראלית ריבאווירין אינה מועילה, אם כי ייתכן שיהיה צורך באנטיביוטיקה לזיהום משני.¹⁵

• ב-HPS, ייתכן שיהיה צורך באינטובציה ותמיכה נשימתית. השימוש בחמצון ממברנה חוץ-גופית (ECMO) בחולים במצב של אי-פיצוי הוכח גם הוא כמועיל. ECMO תומך בלב ובריאות הכושלים מספיק זמן כדי לאפשר התאוששות.¹⁶

תחזית¹³

• ל-HPS יש שיעור תמותה של 40-50%.

• HFRS הוא לרוב פחות חמור אך יכול להיות גם קטסטרופלי. ההצגה הקלינית של HFRS משתנה מתת-קלינית, קלה, מתונה ועד חמורה, תלוי בחלקו בגורם המחלה. באופן כללי, HFRS הנגרם על ידי וירוס Hantaan, וירוס Amur ווירוס Dobrava הם חמורים יותר עם שיעורי תמותה של 5 עד 15%, בעוד שווירוס Seoul גורם למחלה מתונה ווירוס Puumala ווירוס Saaremaa גורמים לצורות קלות של מחלה עם שיעורי תמותה מתחת ל-1%.

• רוב מקרי המוות מתרחשים בתוך 24 שעות מקבלת החולה לבית החולים.

• היקף התמותה הגלובלי של נגיף ההנטה נותר משמעותי ביותר. בסין, יותר מ-1.5 מיליון מקרים של HFRS, שהובילו ליותר מ-46,000 מקרי מוות (כ-3.4%), דווחו בין השנים 1950 ל-2007.^{7 17}

• ההחלמה הסימפטומטית בדרך כלל מלאה, אם כי חלק מהשורדים דיווחו על מיאלגיה מתמשכת, עלייה במשקל ועייפות מתמשכת.¹⁸ Some studies suggest that survivors of HPS have persisting renal sequelae, including chronic kidney disease.¹⁷

מניעת זיהום הנגיף ההנטה²¹⁹

הנטה וירוס הוא זואונוזה. מגע עם מכרסמים נגועים או עם הפרשותיהם הוא אמצעי ההפצה.

• נגיפי ההנטה יציבים באוויר ויכולים לשרוד יותר מ-10 ימים בטמפרטורת החדר ויותר מ-18 ימים ב-4°C וב-20°C-.

• מכרסמים משחררים נגיפי האנטה בשתן, בצואה וברוק שלהם. אנשים בדרך כלל נדבקים על ידי נשימת חלקיקים זעירים של צואת מכרסמים המזוהמת בנגיפים אלה. נגיפי האנטה האירופיים אינם מתפשטים מאדם לאדם, ואין חרקים שמעבירים את הנגיפים.

• השליטה במכרסמים צריכה לכלול הסרת מקורות מזון למכרסמים בתוך הבית וסביבתו, אמצעים למניעת כניסת מכרסמים לבית, שימוש במלכודות מכרסמים והסרת אתרי קינון אפשריים סביב הבית. אוורור החדרים לפני הכניסה, שימוש בכפפות גומי וחומרי חיטוי, שימוש במסכות פנים כדי להימנע משאיפת חלקיקים מזוהמים בעת ניקוי אזורים וחדרים שעלולים להיות נגועים במכרסמים חשובים להפחתת הסיכון לחשיפה להפרשות מכרסמים.

• הסיכון להידבקות נמוך מאוד עבור רוב המטיילים. מטיילים עשויים להיות בסיכון בכל סביבה שבה יש נוכחות רבה של מכרסמים. מטיילי הרפתקאות, תרמילאים, מחנאים ומטיילים עם חשיפה תעסוקתית למכרסמים במדינות או אזורים בסיכון לנגיפי האנטה צריכים לנקוט אמצעי זהירות כדי למנוע כניסת מכרסמים לאוהלים או למקומות לינה אחרים ולהגן על כל המזון מזיהום על ידי מכרסמים.

חיסונים²⁰

• למרות מחקרים מתמשכים, אף חיסון שאושר על ידי ארגון הבריאות העולמי לא זכה לקבלה רחבה. עם זאת, שני חיסונים ל-HFRS נמצאים בשימוש במזרח הרחוק.

• כ-שני מיליון מנות של חיסוני HFRS שמקורם במוח מכרסמים או בתרבית תאים ניתנים מדי שנה בסין.⁷ This vaccination, along with public education and rodent control measures, has coincided with a reduction in HFRS cases to less than 20,000 per year, However, China still has the highest number of HFRS cases and deaths in the world.⁷

• חיסון נגד HFRS שמקורו במוח מכרסמים ומנוטרל, נמצא בשימוש גם ברפובליקת קוריאה מאז תחילת שנות ה-90 של המאה ה-20, וגם הוא תואם לירידה במספר מקרי HFRS, אם כי החסינות המוענקת עשויה להיות קצרה יחסית.^{21 22}

• אין חיסונים ל-HFRS שאושרו לשימוש באירופה. גם אם החיסונים הסיניים או הקוריאניים היו עומדים בתקנים הרגולטוריים האירופיים, מחקרים על בעלי חיים מציעים שחיסונים שמקורם ב-HTNV או SEOV לא יגנו מפני PUUV.²⁰

היסטוריה של נגיף ההנטה

• הנטהווירוס הוא אחד מהקדומים מבין מחלות החום הוויראליות ההמורגיות.

• מחלה הדומה ל-HFRS הוזכרה בטקסט סיני משנת 960 לספירה.

• מחלת ההזעה האנגלית, מחלה מסתורית שפגעה באנגליה במאה ה-15, תואמת לזיהום בנגיף ההנטה. היו חמישה מגפות עיקריות בין השנים 1485 ל-1551. ההתפרצויות התרחשו בחודשי הקיץ, לאחר חורפים קשים ותקופות של גשמים ממושכים. זה תואם לתצפיות הנוכחיות על מגפות נגיף ההנטה. SEOV והווקטור שלו, החולדה השחורה (Rattus rattus), מכרסם נפוץ באירופה, יכול היה להיות האשם.

• מחלת ההנטהווירוס הוצעה גם כגורם למקרים רבים של נפריטיס אפידמי במהלך מלחמת האזרחים האמריקאית ומלחמת העולם הראשונה.

• במהלך מלחמת העולם השנייה, התפרצויות של נפריטיס בקרב חיילים גרמנים בחזית המזרחית ובפינלנד, שם נגיפי ההנטה הם אנדמיים, סווגו כמועברים על ידי מכרסמים.

• במהלך מלחמת קוריאה (1951-1976), 3,000 חיילים פיתחו מחלה שהתאפיינה בחום וכשל כלייתי, עם שיעור תמותה של 10%.²³

• In 1993 a Hantavirus named Muerto Canyon virus - later changed to sin nombre virus (SNV) - and its rodent reservoir (the deer mouse Paromyscus maniculatus) זוהו. זה היה שישה חודשים לאחר התפרצות של מחלת ריאות בלתי מוסברת בדרום ארה"ב (אריזונה, ניו מקסיקו, קולורדו ויוטה).

• חקירות סרולוגיות רטרוספקטיביות על מקרי מוות ריאתיים בלתי מוסברים מצביעות על המקרה המוכח הראשון בשנת 1959, אם כי המצב מוכר במסורות רפואיות אינדיאניות של שבט הנבאחו כקשור לעכברים.

ד"ר מרי לות' היא מחברת או המחברת המקורית של עלון זה.