אפוליפופרוטאינים

מהם אפוליפופרוטאינים?

אפוליפופרוטאינים הם חלבונים הנקשרים לשומנים ויוצרים ליפופרוטאינים, שתפקידם העיקרי הוא להעביר שומנים. אפוליפופרוטאינים חשובים לשמירה על השלמות המבנית והמסיסות של הליפופרוטאינים, וממלאים תפקיד חשוב בזיהוי על ידי קולטני ליפופרוטאינים ובוויסות של אנזימים מסוימים בחילוף החומרים של ליפופרוטאינים.

There are six major classes of apolipoproteins: A, B, C, D, E and H. Specific apolipoprotein disorders are rare but there is increasing knowledge and awareness of the importance of apolipoproteins and their relevance with regards to various clinical disorders. See also the separate היפרליפידמיה מאמר.

אפוליפופרוטאין A ‏(apo A)

Apo A1

• Apo A1 הוא מרכיב החלבון העיקרי של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL).¹ It participates in cholesterol reversal and also has anti-inflammatory functions. Mutations in the APOA1 gene and the resultant deficiency of protein Apo A1 can be associated with familial HDL deficiencies. Less frequently, abnormal apoA-I proteins clump to cause amyloid deposition in the kidneys, liver and heart in familial visceral amyloidosis.²

• ייתכן שלאפו A1 יש תפקיד בהגנה מפני מחלת אלצהיימר.

• Apo A1 ו-Apo E פועלים יחד ומשנים את רמות הטריגליצרידים בקרב חולים במחלת לב כלילית.

Apo A5

• Apo A5 הוא סמן ביוכימי וגנטי אפשרי לריכוזים מוגברים של טריגליצרידים. הוא גם גורם סיכון למחלת לב כלילית באוכלוסיות מסוימות.³ Apo A5 deficiency causes hypertriglyceridemia specifically by reducing amounts of lipoprotein lipase in capillaries.⁴

אפוליפופרוטאין B ‏(apo B)

• Apo B הוא האפוליפופרוטאין העיקרי בכילומיקרונים ובליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה (LDL).⁵ High levels correlate with higher risks of coronary heart disease and stroke.⁶

• ההנחיות לשנת 2019 של האיגוד האירופי לקרדיולוגיה והאיגוד האירופי לטרשת עורקים מציינות כי אפוליפופרוטאין B הוא סמן טוב יותר לסיכון למחלות כלי דם ומדד טוב יותר להערכת מידת ההתאמה של הטיפול בסטטינים מאשר כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) או כולסטרול שאינו קשור לליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C). ⁷מחקר רחב היקף הגיע למסקנה כי היחס בין apo B ל־apo A1, שנמדד שלא בצום, היה עדיף על כל אחד מיחסי הכולסטרול להערכת הסיכון לאוטם חריף בשריר הלב בכל הקבוצות האתניות, בשני המינים ובכל הגילים.⁸

• נמצא כי Apo B והיחס בין Apo B ל-Apo A1 מנבאים שבץ איסכמי בקרב מטופלים שעברו בעבר אירוע איסכמי חולף.⁹

אבּטָליפּוֹפּרוֹטֵינֶמְיָה והיפּוֹבּטָליפּוֹפּרוֹטֵינֶמְיָה¹⁰

• היפובטאליפופרוטאינמיה היא הפרעה גנטית שעלולה להיגרם ממוטציה בגן apo B; אבטאליפופרוטאינמיה נגרמת בדרך כלל ממוטציה בגן המקודד לחלבון העברת טריגליצרידים מיקרוזומלי (MTTP).

• אבטאליפופרוטאינמיה:

  • הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה הפוגעת בספיגה התקינה של שומן ושל ויטמינים מסיסי שומן. היא נגרמת ממחסור ב־apo B48 וב־apo B100. להטרוזיגוטים אין תסמינים או עדות לירידה ברמות השומנים בפלזמה.

  • אבליפופרוטאינמיה קשורה להיעדר LDL ולרמות נמוכות מאוד של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL). המאפיינים הקליניים כוללים תת־ספיגה של שומנים, אטקסיה מתקדמת (ניוון ספינו־צרבלרי), תאי דם אדומים אקנתוציטיים ורטיניטיס פיגמנטוזה. המוות מתרחש בדרך כלל לפני גיל 30.

• היפובּטָליפּוֹפּרוֹטֵינֶמיה:
  

  • מאופיין ברמות apo B מתחת לאחוזון החמישי וברמות נמוכות של כולסטרול LDL. זוהו למעלה מ־60 מוטציות הגורמות ליצירת חלבון apo B מקוצר.¹¹

  • הומוזיגוטים מתייצגים בגיל צעיר עם תת־ספיגה של שומנים ורמות נמוכות של כולסטרול בפלזמה, ומפתחים מאפיינים קליניים הדומים לאלה של אבליפופרוטאינמיה.

  • הטרוזיגוטים בדרך כלל אינם מפתחים תסמינים, אך רמות הכולסטרול LDL וה־apo B שלהם נמוכות.

  • היפובטאליפופרוטאינמיה משנית עלולה להופיע, למשל, במקרים של ממאירות סמויה, תת־תזונה או מחלת כבד כרונית.

• אבחון מוקדם, ויטמין E במינון גבוה ותוספי חומצות שומן בעלות שרשרת בינונית עשויים להאט את התקדמות ההפרעות הנוירולוגיות.

אפופרוטאין B100 פגום תורשתי

• הפרעה אוטוזומלית דומיננטית הכוללת מוטציה ב־apo B, הפוגעת בקשירת LDL.

• רמות הכולסטרול הכללי וה-LDL גבוהות; רמות הטריגליצרידים תקינות.

• התמונה הקלינית דומה מאוד להיפרכולסטרולמיה משפחתית. ההערכה היא כי עד 4% מהמטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית קלינית עשויים לסבול מפגם משפחתי ב-apo B.

אפוליפופרוטאין C ‏(apo C)

Apo C2

• Apo C2 מפעיל ליפופרוטאין ליפאז בנימים, ומשחרר חומצות שומן ומונוגליצרידים מכילומיקרונים. לאחר מכן חומצות השומן עוברות לתאי שומן או לשריר.¹²

• ייצור לקוי של apo C2 גורם להיפרליפופרוטאינמיה מסוג IB, המתאפיינת בהיפרטריגליצרידמיה, קסנתומות ובסיכון מוגבר לדלקת הלבלב ולטרשת עורקים מוקדמת.

חסר ב-Apo C2¹³

• הפרעה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית נדירה.

• Apo C2 מפעיל את ליפופרוטאין ליפאז, ולכן קיימת חפיפה בין חסר בליפופרוטאין ליפאז לבין חסר ב-Apo C2.

• מחסור ב-apo C2 מוביל להצטברות של כילומיקרונים וטריגליצרידים.

• קסנתומות והגדלה של הכבד והטחול שכיחות פחות בחסר באפו C2 מאשר בחסר בליפופרוטאין ליפאז.

• האבחנה נעשית על סמך היעדר apo C2 באלקטרופורזה של חלבונים.

• הבסיס לטיפול הוא תזונה נטולת שומן.

Apo C3

• אפו C3 מעכב את ליפופרוטאין ליפאז ואת הליפאז הכבדי. ביטוי מוגבר של אפו C3 תורם להיפרטריגליצרידמיה ולפרופיל ליפופרוטאינים טרשתוגני.¹⁴

• ידוע כי שני הפלוטיפים המגבירים את הרגישות (P2-S2-X1 ו-P1-S2-X1) מצויים באשכול הגנים apo A1-C3-A4 בכרומוזום 11q23. הם מעלים את הסיכון למחלת לב כלילית פי שלושה בקירוב.

אפוליפופרוטאין D ‏(apo D)

• Apo D הוא מרכיב של HDL בפלזמת הדם האנושית.¹⁵

• הוא מיוצר בעיקר במוח ובאשכים. הוא סמן ביולוגי לתסמונת חוסר רגישות לאנדרוגנים.

• ל-Apo D תפקיד נוירו־מגן בולט בזכות פעילותו נוגדת החמצון והדלקת.¹⁶

אפוליפופרוטאין E (apo E)

• Apo E מעורב בזיהוי של ליפופרוטאין בצפיפות בינונית ושל שאריות כילומיקרונים על ידי קולטנים בכבד. הוא חיוני לפירוק התקין של מרכיבי ליפופרוטאינים העשירים בטריגליצרידים.¹⁷

• סבורים שקיים קשר בין apo E לבין מצבים ניווניים של מערכת העצבים, כגון טרשת נפוצה ומחלת אלצהיימר.¹⁸¹⁹

• ישנן גם ראיות משכנעות הקושרות את הגנוטיפ apo E לסיכון לאנגיופתיה עמילואידית מוחית.²⁰

• יילודים עם פגיעות מוחיות ו/או מומים, שיש להם גם חריגות בגן apo E, עלולים להיות בסיכון מוגבר לשיתוק מוחין.

• בדיסליפופרוטאינמיה משפחתית מסוג בטא, העלייה ברמות הכולסטרול והטריגליצרידים בפלזמה נובעת מפינוי לקוי של שיירי כילומיקרונים ו־VLDL, עקב פגם באפוליפופרוטאין E.²¹

Apo E2

• Apo E2 קשור להיפרליפופרוטאינמיה מסוג III.

Apo E4

• נמצא קשר בין Apo E4 לבין טרשת עורקים, מחלת אלצהיימר ופגיעה בתפקוד הקוגניטיבי.

• הווריאנט E4 הוא גורם הסיכון הגנטי הידוע הגדול ביותר למחלת אלצהיימר המופיעה בגיל צעיר, בקרב מגוון קבוצות אתניות.²²

• לנשאים לבנים ויפנים של שני אללים מסוג אפסילון 4 יש סיכון גבוה פי 10 עד 30 לפתח מחלת אלצהיימר עד גיל 75, בהשוואה לאנשים שאינם נושאים אף אלל מסוג אפסילון 4:

• הגנוטיפ המצוי בסיכון הגבוה ביותר למחלת אלצהיימר ולהופעתה בגיל מוקדם יותר הוא apo epsilon 4,4.

• הגנוטיפ 3,4 נמצא בסיכון מוגבר, אם כי לא באותה מידה כמו אצל אנשים הומוזיגוטים לאפו אפסילון 4.

• הגנוטיפ 3,3 נחשב לבעל סיכון רגיל למחלת אלצהיימר. גם אנשים עם 2,4 נמצאים בסיכון רגיל.

• הגנוטיפ 2,3 נחשב לבעל סיכון נמוך יותר למחלת אלצהיימר.

• גם Apo E epsilon 4 קשור לתוצאות גרועות לאחר פגיעה מוחית טראומטית ודימום מוחי.²⁰However, in a study of 398 cognitively normal individuals, Apo E epsilon 4 carriers demonstrated superior visual working memory, suggesting the genotype may confer some advantages too. ²³

אפוליפופרוטאין H ‏(apo H)²⁴

• נקרא גם גליקופרוטאין I, בטא-2 (B2gp1).

• חלבון Apo H נקשר למגוון תהליכים פיזיולוגיים, ובהם קרישת דם, עצירת דימומים וייצור נוגדנים אנטי־פוספוליפידיים האופייניים לתסמונת אנטי־פוספוליפידית.